A trama de Lion Man G gira em torno de uma onda de crimes violentos em Neo-Kabukicho. Os ataques são causados pelo uso da droga Skull Eyes, que transforma seus usuários em Kabukimono  indivíduos com habilidades sobre-humanas. O protagonista, Shishimaru, é um samurai moderno. Ele possui a habilidade de se transformar no poderoso guerreiro Lion Man, armado com uma katana. Durante sua jornada, ele se une a Saori, uma jovem que busca vingança pela morte do pai. Juntos, enfrentam os Kabukimono e a organização criminosa responsável pela droga. Lion Man G aborda temas como vingança, justiça e os perigos das drogas que alteram a mente. Também critica o uso irresponsável da tecnologia.